Her følger 3. og sidste del i Genmab-føljetonen, hvor vor Life Science analytiker David Mygind denne gang kigger på den tidlige udviklingspipeline, som bygger på Genmabs teknologiplatforme Duobody og Hexabody. Til slut opsamles afsnittene i føljetonen (Darzalex, den sene pipeline og den tidlige pipeline) med en samlet værdiansættelse af Genmab.

D9513bcba1957be2f057D7d6927ca74fbf039f1dGenmab har potentialet til at blive et ikonisk biotekselskab i international særklasse med en markedsværdi, der er markant højere end den nuværende. Ambitionen er at bringe egne lægemidler på markedet og forvandle kræft fra en dødelig sygdom til en kronisk og håndterbar lidelse.

Det kræver aggressive investeringer og betyder, at provenuet fra succesen med Darzalex i stort omfang bliver sat på højkant i udviklingen af en spændende, men dog tidlig klinisk og præklinisk, pipeline. Indtil der fremlægges data, som giver håb om et potentielt afkast fra disse investeringer, forekommer det naturligt, at aktien lejlighedsvis handles med rabat i forhold til casens langsigtede potentiale. Denne analyse ser netop på mulighederne i den tidlige pipeline, og sætter afslutningsvis et endeligt kursmål som afrunding på vores mini trepartsføljeton om Genmab.

Den tidlige pipeline udvikles på grundlag af Duo-Body- og HexaBody-teknologiplatformene. Dette fundament er sidenhen videreudviklet til også at omfatte en DuoHexaBody-kombination samt en HexElect-raffinering. Uanset hvor innovative platformene lyder, er dog det svært at forholde sig til værdien, før der foreligger konkrete kliniske planer, som kan sætte det kommercielle potentiale i relief.

DuoBody-platformen
DuoBody-platformen danner grundlag for udviklingen af bispecifikke antistoffer hos Genmab. Med mere end 100 forskellige konkurrerende teknologiplatforme observeres bemærkelsesværdige kliniske forskelle i eksempelvis skalerbarhed, stabilitet og halveringstid samt receptoraffinitet. Tidlige data fra de førende platforme underbygger

dog, at bispecifikke antistoffer kommer til at spille en afgørende rolle i fremtidens cancerbehandling. Både Roche og Johnson & Johnson (J&J) satser relativt stort på bispecifikke antistoffer. Roche fremhæver eksempelvis, at deres førende CD3x-CD20-program udgør et standardiseret og simpelt hyldevarealternativ til den meget komplicerede og personaliserede (og hypede) CAR-teknologi (CAR-T) i behandlingen af maligne B-celle-lymfomer.

Hos Genmab er det mest fremskredne, proprietæ-re DuoBody-projekt (GEN3013) ligeledes rettet mod CD3xCD20. Genmabs pipeline indeholder desuden immuno-onkologi (I/O)-programmerne CD40x4-1BB (GEN1042) og PDL1x4-1BB (GEN1046). Disse programmer udspringer fra et samarbejde med BioNtech, som ejer 50 % af produktrettighederne. Genmab har endeligt adskillige aktive R&D projekter, som rummer kommercielle aftaler med partnere som Janssen (J&J), Lundbeck, Gilead og Novo Nordisk.

CD3XCD20
CD3 udtrykkes på alle T-celle-undertyper, og CD20 er samtidig et grundigt valideret terapeutisk mål, som udtrykkes bredt på tværs af diverse hæmatologiske B-celle-maligniteter. Prækliniske data indikerer, at GEN3013 (CD3xCD20) i overvejende grad aktiverer T-celler i nærvær af B-celler. Specificiteten er vigtig, da bredt funderet T-celle-aktivering kan forårsage neurotoksicitet og lede til, at der opstår cytokin-frigørelses-syndrom (CSR).

Netop publicerede overskrifter fra et abstract til den vigtige ASH-konference bekræfter, at GEN3013 har en mere skånsom bivirkningsprofil end de tre øvrige CD3/CD20-udviklingsprogrammer. Det er dog vigtigere, at de prækliniske data giver et lille håb om, at effekten meget vel også kan vise sig at være bedre. GEN3013 inducerer nemlig ekstrem potent T-cellemedieret cytotoksicitet af B-celler i in vitro lymfom-cellelinjer, og har desuden EC50-værdier helt nede i de lave picomolære områder. Det betyder, at den virksomme dosis er så lav, at stoffet, som det eneste CD3/CD20-middel, kan administreres subkutant.

Vi forventer, at Genmab indgår en partneraftale, når de første effektdata fra fase 1-dosiseskaleringsstudiet bekræfter de prækliniske indikationer. Reelt set er der dog kun en lille og meget eksklusiv håndfuld af de helt store pharmavirksomheder, som kan

løfte partneropgaven tilfredsstillende. Da Genmab formodentlig vil være tvunget til at skrinlægge udviklingen, såfremt der ikke kan sikres en stærk partner, er vi usikre på, om man reelt formår at vedholde et ejerskab på 50 %, som udmeldt. Set i lyset af usikkerheden vælger vi at anslå værdien af GEN3013 arbitrært til 2 mia. DKK eller cirka 30 DKK per aktie. Hvis data fra den netop annoncerede orale præsentation til ASH i december opnår en god detaljeringsgrad, så vil vi formodentlig kunne revurdere GEN3013 allerede ved den lejlighed. I modsat fald afventer vi indgåelse af en partneraftale, før vi justerer værdien, som, vi i øvrigt understreger, kan forøges markant, hvis de kliniske data rent faktisk bekræfter, at GEN3013 er bedst i CD3/CD20-klassen.

Næste-generations DuoBody kandidater
I samarbejde med BioNtech skaber Genmab sine næste-generations DuoBody-kandidater. Indenfor denne ramme bruger både GEN1042 og GEN1046 4-1BB-receptoren i kombination med henholdsvis CD40 og PDL1. Netop 4-1BB er udvalgt som agonist, idet receptoren udtrykkes bredt på tværs af mange celletyper. Det betyder, at stimuleringen kan fremkalde stærke antitumor-reaktioner, men også, at der er høj risiko for utilsigtet “off-target” immunpatologi.

Både Pfizer og Bristol-Myers-Squibb kører bispecifikke forsøg, hvor 4-1BB kombineres med CD137. Fase 1b/II-data fra begge forsøg forventes i løbet af 2020. Rekrutteringen til fase I-studiet med GEN1046 er netop startet, mens fase 1-studiet med GEN1042 forsat blot er annonceret. Der kan således ikke forventes data fra programmerne før tidligst i 2021. I mellemtiden kan forsøgene med CD137 bruges som en indikation af 4-1BB’s anvendelighed i bispecifikt regi.

Den bispecifikke kombination af PLD1 og 4-1BB kan efter vores opfattelse vise sig at være nøglen, der for alvor låser op for det forventede, men til stadighed uforløste, synergipotentiale mellem antistoffer og checkpoint-inhibitorer. Indtil vi i 2020 ser klinisk dokumentation for anvendeligheden af 4-1BB i bispecifik sammenhæng, tillægger vi dog ikke værdi til de to BioNtech-programmer.

Udlicenserede DuoBody programmer
Genmabs omfangsrige DuoBody-samarbejde med J&J bør helt klart fremhæves som det førende blandt de udlicenserede bispecifikke R&D-projekter. Den samlede aftale dækkede helt op til tyve udviklingsprogrammer, og det har resulteret i, at der i dag er seks udviklingsprojekter i klinikken. Heriblandt fremhæver J&J særligt tre projekter, og giver dem en prominent plads blandt koncernens ti mest lovende fremtidige blockbuster-kandidater. For os forekommer JNJ-61186372, der undersøges i et stort fase 1 studie i EGFr-muteret ikke-småcellet lungekræft, særligt interessant. Den benyttede kombination af EGFR og c-Met må have vist meget lovende resultater, da det igangværende fase I-studie er udvidet over flere omgange fra 40 til 400 deltagere. Programmet har samtidig en ekstra høj royalty-sats på 12 %, og endeligt kan de første data komme hvert øjeblik. Samtidig har Genmab ved gårsdagens aflæggelse af 3. kvt. regnskabet afsløret, at programmet er overgået til fase 2 udvikling i løbet af oktober.

De to øvrige kandidater, hvor J&J fremhæver et blockbuster-potentiale, er BCMAxCD3 og GP-CR5xCD3. Begge testes i knoglemarvskræft, og kan potentielt indgå i fremtidige kombinationsbehandlinger med Darzalex. Blandt de sidste tre kliniske udviklingsprojekter testes to inden for AML/MDS og et i solide tumorer.

I mangel af data anslår vi værdien af J&J-samarbejdet til at være et sted mellem 3-5 mia. DKK, men vi lader det indtil videre kun vægte med 50 DKK per aktie i vores kursmål. Vi tilskriver samtidig ikke værdi til de øvrige R&D-aftaler, idet vi afventer opstart af klinisk udvikling.

Hexabody
HexaBody-teknologien bruger naturlig antistofbiologi til at facilitere samling af antistof-hexamerer efter målbinding på celleoverfladen. Denne klyngedannelse styrker immun-effektor-funktionerne, og øger både forekomsten af komplement-medieret cytotoksicitet (CDC) og antistofafhængig cellulær fagocytose (ADCP). Lidt forsimplet kan man sige, at HexaBody-teknologien dermed har potentialet til øge potensen eller virkningen af antistoffer.

Det første HexaBody-udviklingsprogram (GEN1029) er målrettet DR5, der er en celleoverfladereceptor, som medierer programmeret celledød, og overudtrykkes i en lang række solide tumorer. GEN1029 indeholder to DR5-antistoffer, der dog målrettes adskilte, men ikke-konkurrerende, epitoper, og tværbinder DR5-receptorerne.

Adskillige tidligere kliniske forsøg med DR5 er mislykkede grundet manglende effekt. Nøjagtig derfor er DR5/DR5 et utrolig spændende projekt, som potentielt kan blive banebrydende, hvis det for alvor lykkes at genetablere naturlig programmeret celledød (apotosis) i cancerceller.

Genmab skal utvivlsomt bruge en partner for at kunne udfolde potentialet og ikke mindst bibeholde sit forspring i forhold til andre, der arbejder med DR5 præklinisk. De første data er forsinket til første halvår 2020, og vi tror, at der senest ved den lejlighed landes en partneraftale. Grundet mange tidligere fejlede forsøg med DR5 lader vi kun programmet vægte med 25 DKK i vores kursmål, men erkender tilstedeværelsen af en endog meget stor upside.

Øvrige teknologier og programmer
Genmab annoncerede for nyligt, at man havde indgået en aftale med J&J om udvikling af en HexaBody CD38, der, som en naturlig efterfølger til Darzalex, ville blive indbefattet under samme royalty-aftalebetingelser.

I 2018 annoncerede Genmab et innovativt Duo-HexaBody CD37-program, hvorfra indsendelsen af IND/CTA hos FDA/EMA stadig forventes i løbet af 2019, og altså bør ske snarest. Begge hexamerings-forbedrede DuoBody-arme har CD37 som mål, men med ikke-overlappende epitoper. Prækliniske data har vist effekt inden for CLL som ifølge Genmab, er helt uden sidestykke.

Endeligt har Genmab i forlængelse af det innovative samarbejde med BioNtech også indgået et strategisk samarbejde med Immatics Biotechnologies. Genmab betalte i sommeren 2018 54 mio. USD ved aftaleindgåelsen, og hæfter samtidig for op til 550 mio. USD i milepælsbetalinger samt royalties for de eventuelle bispecifikke antistoffer, der udvikles via Immatics XPRESIDENT teknologiplatform.

Klassiske antistoffer og CAR-T er begrænset til celleoverfladeproteinerne. Disse udgør dog ikke mere end 20-25 % af alle tilgængelige mål for solide tumorer. XPRESIDENT-teknologien tilgængeliggør de øvrige intracellulære antigener, og flerdobler dermed det tilgængelige målområde til at omfatte helt nye og tidligere utilgængelige proteiner.

Kursmål 1787 DKK og bear/bull-udfaldsrum i 1350-2250 DKK
Den tidlige pipeline som vi netop har gennemgået, andrager i vores analyse en samlet værdi på 105 DKK. Dermed kan vi endelig på baggrund af samtlige faktorer fra vores tre analyser i Genmabføljetonen nu fastlægge en samlet værdiansættelse og et samlet kursmål på 1.787 DKK per aktie.

Aktiekursen er steget pænt henover perioden, hvor vi har analyseret Genmab, og derfor giver vores kursmål i skrivende stund en 12 måneders upside på lige over 20 %. Det er netop nok til, at vi bibeholder vores købsanbefaling på trods af den seneste tids stigninger.

I et negativt scenarie forventer vi, at 50 % af værdien for både den sene og tidlige pipeline kan tabes. Vi nedskriver samtidig Darzalex med 200 kurspoint tilsvarende et værditab på cirka 17 %. Dermed havner vi på et bear case-kursmål lige omkring 1350 DKK.

I et positivt scenarie beregner vi, at værdien af den tidlige pipeline kan stige med op til 150 DKK. Da vi i vores analyse af senstadie-pipelinen samtidig konstaterede en upside på op til 222 DKK ved fuld de-risking, ender vores samlede bluesky-værdiansættelse netop på lige over 2250 DKK.

Læs de tidligere analyser i ØU Life Science nr. 16/2019 og 17/2019

David Mygind og /eller dennes nærtstående ejer aktier i Genmab.